3月26日，一对同卵双胞胎在复旦大学附属妇产科医院黄浦医院出生。这对婴儿是小佳夫妇多年来寻求孩子的愿望。这也是世界上第一个通过PGD(胚胎移植前遗传学检测技术)帮助男性性腺基因镶嵌获得健康子女的案例。

　　四次不良妊娠史，多年艰难求子。

　　在成功分娩之前，小佳有四个难以忍受的记忆：两次胎儿停止，一次怀孕7个月发现婴儿多次畸形引产，第四次，38岁的小佳转向辅助生殖，希望通过三代试管技术定制健康婴儿，但因为前一个引产婴儿只针对老年胚胎染色体筛查后移植，而不是彻底的基因检查，导致怀孕过程在产前检查发现胎儿多发性骨骼发育异常。

　　幸运的是，医生对小佳的胎儿进行了基因检测，显示胎儿在1号染色体上有一个杂合的致病性突变。SF3B4的致病性变异可导致nager综合征，表现为肢端骨发育不全，特征是颅面、严重的小颌畸形、颧骨发育不全和四肢畸形。

　　突破传统：在对细胞中找到罪魁祸首。

　　经过一年多的治疗，小佳和他的妻子再次踏上了寻找孩子的道路。结合基因检测报告，医生告诉小佳和他的妻子，胎儿的突变是一个新的突变，夫妻双方的血样都没有发现致病性变异，所以再次生育像胎儿这样的婴儿的可能性很小，可以考虑自然怀孕。然而，经过四次沉重打击，小佳仍然非常担心。

　　在仔细检查了小佳的病史后，黄鹤峰院士质疑了自然怀孕的预后。虽然传统观点认为新突变患儿夫妇复发的风险较低，仅为1%-2%，但小佳有两次畸形儿童生育史，不能仅仅依靠传统观点来判断，需要进一步发现夫妻生殖腺嵌合现象，以确定小佳的生殖策略。

　　嵌合现象是指由单个受精卵发育而成的同一个体细胞具有不同的遗传组成的现象。嵌合现象可以发生在染色体或基因水平，其分布有多种模式，包括全身分布或局限于某一组织的分布。如果嵌合发生在性腺上，虽然父母的血样中没有基因突变，但也可以生第二个孩子。

　　如果生殖腺完全嵌合，生育风险可达50%。也就是说，如果突变存在于父亲的精子或母亲的卵子中，血液检测后根本找不到，只有在生殖细胞中才能找到真正的凶手。

　　嵌合现象。

　　男性生殖腺嵌合与子代新发突变儿童出生。

　　与女性卵母细胞的提取相比，男性精子的提取是无创的，伤害更小。因此，临床上一般会选择先检查丈夫的精子生殖腺嵌合。黄向记者介绍，如果男性精子不异常，妻子只需接受试管受精或符合相应的指征，就可以检查女性。

　　创新技术：对夫妻体细胞和精子基因进行高深度测序。

　　虽然理论非常明确，但具体的追凶过程并不容易。实验室需要建立一种能够捕捉到极低比例嵌合的高灵敏度基因检测技术。

　　为了解决这一问题，黄鹤峰院士团队开发了靶序列捕获超高深度测序技术系统，可以将检测灵敏度比传统一代测序技术放大至少1000倍，避免遗传异常的线索。

　　经过严格的技术测试，团队对夫妻双方的外周血、口腔粘膜细胞和男性精子进行了突变检测。果然，研究小组在男性精子中发现了与先证人一致的致病性变异，约占2.6%。

　　黄院士在收到测试报告后，给了这对夫妇两个详细的遗传咨询，告诉他们嵌入的准确比例和可能带来的风险。他们可以考虑护送自然怀孕+产前诊断，也可以考虑主动消除基因异常胚胎的三代试管技术来帮助怀孕。经历过四次不良妊娠史的夫妇强烈要求三代试管技术来帮助怀孕。

　　在复旦大学附属妇产科医院多学科团队(生殖、遗传、产前诊断、产科)的合作下，产科副主任医师张英顺利剖宫产，两个健康的男性宝藏出生。

　　主动：孕前筛查染色体，检查基因。

　　黄鹤峰院士告诉记者，平衡性染色体异常是导致女性复发性流产和不孕的重要因素，其中染色体平衡易位最为常见。这些人成年后会面临生育问题。

　　因此，建议夫妻在准备怀孕前进行染色体筛查，尽量避免生育缺陷儿童。除了染色体变异，0.7%~1%的新生儿会因为基因异常而患上罕见病。

　　在8000多种基因疾病中，我国有100多种是常见的。希望孕妇通过基因检测可以避免血友病、耳聋、地中海贫血等已知罕见疾病。

　　黄鹤峰院士说。怀孕期间，孕妇还可以通过NT早孕期超声筛查、外周血提取、羊水穿刺等方式进行筛查。

　　如果被动手段有缺陷，建议留样。

　　虽然临床上有一些积极避免缺陷儿童出生的措施，但仍有许多夫妇在流产或生下缺陷儿童后来看医生。

　　鉴于这种情况，黄鹤峰院士呼吁这些父母及时保留缺陷儿童的血液和其他组织样本，并将其作为基因检测的先驱，为未来的孩子提供线索。

　　一些基因变异很难在父母身上发现，临床上有许多父母健康但有缺陷的孩子，黄鹤峰院士说，如果这对夫妇能有意识地保留胎儿组织样本，他们就不必再经历失去胎儿的痛苦。

　　最后，黄鹤峰院士强调：虽然这种情况相对罕见，但我仍然希望妇产科医生能通过这种情况形成两种理解。

　　首先，如果遇到出生缺陷，必须对血液等组织标本进行染色体和基因检查;其次，当一个家庭有两个以上相同畸形的儿童时，应考虑生殖腺嵌合。